PROF DR METIN ÖZATA
TIROID
PROF DR METIN ÖZATA
A. TIROID HORMONLARININ SENTEZI VE REGÜLASYONU
Tiroid Bezi:
Tiroid bezi, boynun ön tarafinda bulunan ve sag lob, sol lob, istmus ve bazen tiroglossal duktusun bir kalintisi olan piramidal lobdan olusan bir bezdir. Istmus, krikoid kartilaj hizasindadir. Eriskinlerde tiroid bezi 15-20 gram agirligindadir ve loblar sternohyoid ve sternotiroid kaslarinca örtülür. Hiperplazi durumunda tiroid bezi sternokleidomastoid kasinin altina dogru uzanarak büyüme göstermektedir.
Tiroid bezi yutkunmakla asagi yukari dogru hareket eder ve bu sekilde tiroid beziyle ilgili lezyonlar tiroid disi lezyonlardan kolaylikla ayirt edilir. Piramidal lob büyümesi ise düffüz bir büyümeyi gösterir. Tiroid bezinin gelisiminde embriyolojik defekt sonucu nadir olarak lingual tiroid (dil kökünde tiroid dokusu olmasi) gelisebilir (Resim-1).
Tiroid bezinin histolojik olarak temel üniti follikül hücresidir ve bunlarin bitisiginde parafolliküler C hücreleri bulunmaktadir (Resim-2). Follikül hücreleri istirahatte küboidal bir sekil gösterirken aktif halde kolumnar sekil alirlar. Follikül hücrelerinin çevreledigi lümende kolloid adi verilen ve içinde tiroglobulin bulunan bir madde vardir. Tiroid hormonlari kolloid içinde depo edilir ve bu depolanan hormon miktari bir insanin 100 gün kadar ihtiyacina yeter.
Tiroid bezinin tiroid hormonlarini sentez edebilmesi için iyot elementine gereksinimi vardir. Iyot, vücutta tiroid bezinden baska tükrük bezleri ve beyinde koroid plexusta bulunur. T4’ün moleküler agirliginin %65’ni ve T3’ün % 58’ni iyot olusturur. ‘’Moleküler iyot’’ denilince I2 kastedilir. Iyotlu tuzlarda ortalama 76 ppm iyot vardir. Diger bir degimle 1 Kg tuzda 76 mg iyot vardir.
Iyot kaynaklari sunlardir:
1-Diyet: Su, iyotlu ekmek, iyotlu tuz, süt, et, multivitamin ilaçlar, radyokontrast maddeler, cilt antiseptikleri iyot kaynagidir.
2-Periferik deiyodinasyon
3-Tiroid bezinden iyot sizmasi (10-50 mg/gün)
Yeteri kadar tiroid hormon sentezi için günlük en az 75 mg iyota ihtiyaç vardir.
Tiroid Hormonlarinin Sentezi:
1-Iyot transportu
Dolasimdaki inorganik iyot aktif olarak tiroid follikül hücresine transport olmaktadir. Bu transportta Na-I symporter (NIS) ve Apikal Iyot Transporter (AIT) önemli rol oynar. TSH, NIS ekspresyonunu arttirirken, NIS de iyot transportunu artirir. Meme, tükrük bezleri, mide mukozasi ve ovaryumda da NIS vardir. NIS aktivitesi TSH ve iyod tarafindan düzenlenmektedir. Pendrin ise yeni bulunan bir proteindir ve klor/iyot transportu yapar. Tiroid apikal membraninda bulunur. Pendrin gen mutasyonlarinin ( biallelik SLC26A4 gen mutasyonlari) ‘’Pendred sendromuna’’ neden oldugu saptanmistir. Pendrin ise Tiroid, iç kulak ve böbrekte bulunur. Görüldügü üzere NIS ve Pendrin iyot metabolizmasinda önemlidir. Iyot, proteine (tiroglobuline) baglanir ve daha sonra H2O2 varliginda TPO (tiroid peroksidaz enzimi) yardimiyla okside olarak organik iyot haline gelir. Bu olaya ‘’iyodun organifikasyonu’’ adi verilir (Sekil-1). TPO’nun iyotu oksitlemesi için H2O2’e ihtiyaç vardir. H2O2 ‘in tiroid bezinde üretilmesinde ThOx1 ve ThOx2 proteinleri katkida bulunur. Diger yandan TSH, NSDPH oksidaz enzimini aktive ederek H2O2 üretilmesine katkida bulunmaktadir. Iyot organifikasyonunu
a-tiyosiyanatlar
b-perkloratlar
c-nitratlar
bloke eder. Bu nedenle perklorate discharge (kovma) testi organifikasyon bozuklugunu saptamakta kullanilmaktadir. Bu testte önce inorganik iyot verilir. Bu organik iyota çevrilemezse hücrede birikir ve sonra geri sizma olur. I131 ile isaretli perklorat verilince normal tiroid bezinde birikir ve uptake olusur. Ancak organifikasyon defekti varsa uptake azalir. Uptake olmayan olgularda organifikasyon defekti saptanmis olur.
Sekil-1.Tiroid hormonlarinin tiroid follikül hücresinde sentez basamaklari. Bazolateral membranda bulunan NIS ile dolasimdaki inorganik iyot hücreye girmekte ve daha sonra apikal membranda bulunan pendrin kanallari ile lümene (kolloide) geçirilmektedir. Inorganik iyot burada TPO enzimi ile organik iyot haline gelip (organifikasyon) tiroglobulinin tirozin rezidülerine baglanmaktadir. Daha sonra eslesme ile T3 ve T4 olusmakta ve bunlar follikül hücresine girerek bazolateral kisimdan dolasima salgilanmaktadir. The Endocrine Society’nin izniyle Dohan et al. Endocrine Reviews, 24: 48-87, 2003’den alinmistir.
2-Coupling: (Eslesme)
Organifikasyon sonrasi tiroglobulinde bulunan tirozin rezidülerine iyot baglanarak önce MID (monoiyoto tirozin) ve DID (diiyoto tirozin) olusur. Daha sonra bunlar esleserek T3 ve T4 olusur:
Bu olaylari TPO enzimi hizlandirir. Hipertiroidi tedavisinde kullanilan propiltiourasil ve metimazol gibi antitiroid ilaçlarin etkilerinden birisi organifikasyonu bloke etmek, digeri ise eslesme olayini bloke etmektir. Bu etkilerini TPO enzimini inaktive ederek gösterirler.
3. Sekresyon:
Tiroglobulin içinde olusan T3 ve T4 tekrar tiroid follikül hücresine girer. Burada proteolizis olusur ve hormonlar (T4 ve T3) dolasima geçer. Tiroid hücresinin harabiyeti ile sonuçlanan hastaliklarda (tiroidit, hipertiroidi, papiller ve folliküler tiroid kanseri) tiroglobulin dolasima salinir ve kan düzeyleri artar. Tiroid bezinden %80 oraninda T4, %20 oraninda T3 salgilanir. Hücrede aktif olan hormon ise T3’dür. Bu nedenle T4 periferde T3’e dönüsür.
Farmakolojik dozlarda verilen iyot tiroid hormon sentezini inhibe eder. Bu olay cAMP olusumunun inhibisyonu ile olusur. Ancak devamli iyot infüzyonu tiroid hormon sentezini sadece bir kaç hafta bloke eder; daha sonra bez tekrar senteze baslar. Bunun nedeni bilinmemektedir.
Tiroglobulin:
Tiroglobulin, tiroid hormon sentez ve depolanmasinin yapildigi bir proteindir. Tiroglobulin, tirosit endoplazmik retikulumunda sentez edilir. Tiroglobulin, TTF-1, TTF-2 ve Pax-8 transkripsiyon faktörleri ile TPO ve TSH-R sentezini kontrol eder. Tiroglobulin genini ise TTF-1, TTF-2 ve Pax-8 isimli transkripsiyon faktörleri kontrol etmektedir. TSH bu genlerin ekspresyonunu artirirken, tiroglobulin inhibe eder. Tiroglobulin düzeyleri kisinin iyot durumunu çok iyi yansitir. Yeni kesfedilen Megalin ismindeki bir proteinin tiroid bezinde bulundugu ve tiroglobulin transportunu sagladigi ortaya konmustur. Tiroglobulinin parçalanmasi ile tiroid hormonlarinin açiga çikmasinda proteaz enzimleri rol almaktadir. Bu enzimlerden en önemlileri katepsin B, D, H ve L’dir. Katepsin B enzimi tiroglobulinin parçalanmasina rol oynayan en önemli enzimdir. Bu enzimlere endopeptidazlar ismi de verilmektedir.
Yeni Buluslar:
Yeni bir çalisma tiroid bezindeki potasyum kanal subuniti Kcne2’in tiroid hormon sentezinde rolü olabilecegini ortaya koydu. Kcne2 geni yok edilen farelerde tiroid bezinde iyod depolanmasinin 8 kat azaldigini, hipotiroidi, gelisme geriligi, alopesi ve kalp anormalliklerine neden oldugu ortaya kondu. Bu bulus potasyum kanallarinin da tiroid hormon sentezinde rol aldigini göstermektedir. Ancak nasil bir mekanizmanin isledigi ileri çalismalarla ortaya konacaktir.
Tiroid Hormon Sentezinin Regülasyonu:
TSH hormonunun yapisinda (a) ve (b) subunitleri vardir. Alfa subunit FSH, LH ve hCG hormonlarinin a subunitine benzerlik gösterir; ancak b subunit onlardan farklidir, yani TSH’ya spesifiktir.
Dolasimdaki T4 hipofizde T3 ‘e dönüserek TSH salinimini negatif feed-back yoluyla inhibe eder. T3 ‘ ün ayrica hipotalamustan da TRH salinimini inhibe ettigi bilinmektedir. Demek ki, dolasimda tiroid hormonlari hem hipofiz hem de hipotalamus yoluyla negatif feed back mekanizmasi ile TSH salinimini inhibe etmektedirler. Yeni çalismalar tiroid hormon feedback mekanizmasinda hipotalamustan salgilanan TRH’ nin da rol aldigini ortaya koymustur. T3 ve T4 ‘ten baska dekzametazon, dopamin, dobutamin ve bromokriptin de TSH’yi inhibe eder. T3 ve T4 ün yüksek oldugu hipertiroidi durumunda TSH inhibe edilmeye çalisildigindan süprese, yani ölçülemeyecek kadar düsük düzeylerde bulunur. Hipotiroidizimde ise özellikle primer hipotiroidi durumunda T3 ve T4 dolasimda düsük oldugundan hormon sentezini artirmak için hipofizden TSH salinimi artar ve neticede dolasimda yüksek TSH düzeyleri olusur. Hipertiroidizm ve subklinik hipertiroidizmin (T4 normal, T3 normal, TSH baskili) tanisinda TRH testi kullanilir. TRH, intravenöz (IV) olarak 400 mg enjekte edilmeden önce ve edildikten sonra 15, 20, 30, 45, 60, 90 ve 120. dakikalarda TSH düzeylerine bakilir. Eger TSH düzeyleri 2 üniteden fazla artmazsa TSH ‘’suprese’’ veya ‘’baskili’’ denir. Bu durum hipertiroidizm ve subklinik hipertiroidide görülür. TSH düzeylerinin asiri artisi primer hipotiroidizmde görülür (15 üniteden fazla artis) ve buna ‘’abartili cevap’’ da denir. Tersiyer (hipotalamik) hipotiroidide ise ‘’gecikmis cevap’’ vardir, yani sadece 90-120’ inci dakikalarda TSH artisi gözlenir. Hipofizer hipotiroidide ise cevap yoktur; TSH da artis olmaz. Normal, saglikli bir kiside ise 15-20 dakika sonra TSH’da en az 6 ünitelik artis olur (normal cevap 5-15 ünite TSH artisidir).
TSH’ nin fonksiyonlari sunlardir:
1-Tiroid bezi membranina baglanip cAMP üretimini artirir.
2-Iyot transportunu artirir.
3-Artan cAMP ile iyot organifikasyonunu artirir.
4-NIS ekspresyonunu artirir
5-Kronik TSH stimulasyonu tiroid bezi hiperplazisi ve guatra neden olur.
6-TPO, Tiroglobulin ve H2O2 üretimini artirir.
Tiroid Bezinin Otoregülasyonu:
Wolf-Chaikof Blok: Iyotun artan oranlarda verilmesi iyot organifikasyonunu intratiroidal inorganik iyot kritik bir noktaya gelince inhibe eder. Daha sonra tiroglobulin iyodinasyonu ve tiroid hormon sentezi azalir. Bu olaya ‘’WOLF-CHAIKOF BLOK’’ adi verilir. Normal tiroid bezi bu etkiden kurtulur ve hipotiroidizm gelismez. Ancak iyot yetersizligi varsa iyot transportu hizla artar. Bazi hastaliklarda örnegin Hashimoto tiroiditinde tiroid bezi Wolf- Chaikof etkisinden kurtulamaz ve sonuçta hipotiroizm gelisir.
Tiroid Hormonlarinin Tasinmasi:
Tiroid hormonlari dolasimda proteinlere baglanarak tasinir. Bu proteinler sunlardir:
1-Tiroksin baglayan globulin (TBG): Tiroid hormonlarinin %70’ ini baglar.
2- Transtiretin (Tiroksin baglayan prealbümin): Tiroid hormonlarinin %20’sini tasir.
3-Albümin %10’ nu tasir.
Transtiretin tiroid hormonlarindan baska retinol binding protein ile birlesir. Yani A vitaminin tasinmasinda onemli rol oynar.
T4 ‘ün % 0.04’ü ve T3’ ün % 0.4 dolasiminda serbest olarak dolasir. Bunlara serbest T3 ve serbest T4 adi verilir.
Dolasimdaki bu proteinlerin artis ve azalislari özellikle total T4 ve T3 ‘ün düzeylerini etkiler. Buna karsilik serbest T4 ve T3 etkilenmez. Örnegin gebelikte ve östrojen alan kadinlarda TBG artar ve sanki hipertiroidi varmis gibi total T4 ve T3 yüksek olarak bulunur. Diger taraftan karaciger yetmezliginde TBG azalir ve total hormonlar düser. Oysa serbest hormonlar etkilenmez. T4 ‘ün serumda yarilanma ömrü 7 gün, T3’ün ise 1 gündür.
Tiroid Hormon Metabolizmasi Ve Deiyodinazlar
Tiroid bezinden T4 ve T3 salinimi yaklasik 17/1 oraninda olur. T4’ ün etkili olmasi için aktif hormon olan T3’ e periferde dönüsmesi gerekir. Hücrede aktif olan hormon T3’ tür. Hücreye girmeden önce T4, T3’e dönüsür. Hücre içine giren T3 nukleusda bulunan tiroid hormon reseptörlerine baglanarak etkisini gösterir. Dört adet tiroid hormon reseptörü (THR) vardir. Bunlar THRa1, THRa2, THRb1, THRb2’ ve Beta3 dir. Esas fonksiyone olan beta reseptörleridir. T4 ün T3’ dönüsümü 5¢ deiyodinaz enzimleri ile olur. Deiyodinaz enzimi tiroksinden veya diger iyodotironinlerden iyodu ayirir. Deiyodinaz enzimleri selenyum içerir. Bu nedenle selenoenzimler olarak da adlandirilir. Bu nedenle selenyum tiroid hormon metabolizmasinda çok önemli bir rol oynar. T4’den T3’e dönüsüm çogunlukla karacigerde olur. Daha az olarak böbrek ve iskelet kaslarinda bu dönüsüm olur.
Üç tip 5¢ deiyodinaz vardir. Bunlara D1, D2 ve D3 adlari verilir.
1-Tip 1 5¢ deiyodinaz: (D1) karaciger, dalak, böbrek ve tiroid
2-Tip 2 5¢ deiyodinaz (D2): hipofizde, beyin, kahverengi yag dokusunda bulunur.
3-Tip 3 5¢ deiyodinaz (D3) : beyinde, plasenta, fötusda bulunur.
T4 den T3’e dönüsüm daha çok D1 ve D2 ile olur. T4 den rT3’e dönüsüm D3 ile olur. Yine D3 T3 den T2 olusumunu saglar. Kanda T4 ve T3 dengesi D1 sayesinde saglanmaktadir.
T4’ün dis ring (halka) deiyodinayonu ile T3 olusurken , iç ring (halka) deiyodinasyonu ile rT3 olusmaktadir. Normalde T4’ün 1/3 T3’e, 1/3’ ü rT3 ‘e dönüsür. Geri kalan T4 sulfasyon ve grukuronidasyon ile metabolize olur. T3 ise çogunlukla iç halka deiyodinasyonu ile rT3 ise dis halka deiyodisyonu ile T2 olusturur. Bu nedenle dis halka deiyodinasyonu aktivasyona, iç halha deiyodisyonu deaktivasyona neden olur.
T4 ‘den T3 ve rT3 (reverse T3) olusabilir. Normal sartlarda T4’ den T3’ e dönüsüm vardir.
Nontiroidal hastaliklarda (akut infeksiyon, myokard infarktüsü, karaciger ve böbrek hastaligi v.s) T4 ‘den rT3 olusumu artar. r T3’ ün % 95’i T4’ ün periferik deiyodinasyonu ile olusur.
T3 ve rT3, daha sonra T2’ ye dönüsürler. Gebelikte T2 sülfat düzeyinde artma olmaktadir. T2 sülfat (T2S) için RIA yöntemi gelistirilmistir.
T4’ den TETRAC (tetraiyototiroasetoasetik asit) ve TRIAC (triiyototiroasetik asit) olusabilir. Bunlarin periferik tiromimetik (tiroid hormonu benzeri etki) etkisi yoktur, ancak TSH salinimini inhibe ederler.
T4’den T3’e dönüsümün azaldigi durumlar sunlardir:
· Fötal hayat
· Kalori kisitlamasi
· Karaciger hastaliklari
· Ilaçlar: propiltiourasil, glukokortikoidler, propranolol, radyokontrast maddeler, amiadaron
· Selenyum yetmezligi
Tiroid hormonlari sulfasyon ve glukuronidasyona ugrayarak safra ve idrarla atilir.
TIROID HORMONLARININ MEMBRAN TRANSPORTERLERI ILE HÜCREYE GIRMESI
Tiroid hormonlari dolasimdan hücre içine girmesi eskiden pasif difüzyon ile oldugu sanilirdi. Ancak yeni çalismalar bu transportun 3 adet membran transporteri sayesinde oldugunu ortaya koydu. Bu transporterlerin isimleri OATP1C1, MCT8 ve MCT10’ dur. Organik Anyon Transporter polipeptid 1 C1 yani OATP1C1 beyinde bulunur. Monokarboksilaz Transporter 8 yani MCT8 ise beyin, hipotalamus, hipofiz, karaciger ve plasentada bulunur. MCT10 ise bagirsaklar, karaciger, böbrek ve plasentada bulunur. Hücre içindeki T3 seviyesine bu transporterin büyük etkisi vardir. T4 ve T3 bu transporterler sayesinde hücre içine alinmaktadir. MCT8 mutasyonlarinin ileri psikomotor retardasyon ve yüksek serum T3 düzeylerine neden oldugu gösterilmistir.
Sekil 2.Tiroid hormon sentezinin düzenlenmesi. Sol: Tiroid hormonlari T4 ve T3 feedback yolla hipotalamusta tirotropin releasing hormon (TRH) ve hipofizde TSH yapimini inhibe eder. TSH tiroid bezinde T4 ve T3 yapimini uyaran bir hormondur. Sag: Tiroid epitel hücreleri tiroid folliküllerini meydana getirirler, bu folliküller içinde protein yapida kolloid bulunur. Bu kolloid tiroid hormonlarinin depo sekli olan Tg içerir (TSH-R: tiroid stimülan hormon reseptörü, Tg: tiroglobulin, NIS: sodyum iyodid simporter, TPO: tiroid peroksidaz, DIT: diiyodotirozin, MIT: monoiyodotirozin). (Doç.Dr. Arif Yönem’den alinmistir)
TIROID HORMON RESEPTÖRLERI
Tiroid hormonu T3 etkisini hücrede nukleusda bulunan tiroid hormon reseptörlerine baglanarak gösterir. Tiroid hormon reseptörleri için insanda iki adet gen vardir. Bunlar alfa ve beta genleridir. TRalfa geni 17 nolu kromozomda, beta geni ise 3 nolu kromozomda bulunur. Her genden en az iki tane ürün olusur. TRalfa1 ve TRalfa2 reseptörleri ile TRbeta1, TRbeta2 ve TRbeta3 reseptörleri vardir. Reseptörlerim miktari ve dagilimi gelisime ve dokulara göre degisiklik gösterir. TRalfa2 T3 ile baglanmaz. Beyinde daha çok TRalfa reseptörü vardir. Karacigerde TRbeta daha çoktur. Kalpte her iki reseptör de vardir. Son yillarda tiroid hormon reseptör analoglari gelistirilerek bazi hastaliklarin tedavisi için kullanilmaya çalisilmaktadir. Son zamanlarda hücre membraninda tiroid hormonlarinin baglandigi alphaVbeta3 integrin isimli bir reseptör kesfedilmistir.
FARKLI TIROID HORMONLARI: TIRONAMINLER (T1AM ve T0AM)
Yapisi T4 e benzeyen 3-iyodotironamin (T1AM) ve tironamin (T0AM) vücutta bulunan veya olusan kimyasallardir. Tironamin ‘in T4 den enzimatik dekarboksilasyon ve deiyodinasyonla olusmasi teorik olarak mümkündür. Ancak bunlarin vücutta nasil olustugu henüz bilinmemektedir. Bunlarin yani tironaminlerin etkileri de çok iyi bilinmemektedir. Ancak tiroid hormonlarinin etkilerini antogonize ettikleri düsünülmektedir. Farelere verilen T1AM, T4 un aksine metabolizmayi yavaslatmaktadir. Bunlar da aynen tiroid hormonlari gibi deiyodinaz enzimleri ile metabolize olmaktadir.
TIROID HORMONLARININ ETKILERI
Tiroid hormonlarinin vücudumuzda etkilemedigi organ veya hücre yoktur. Baslica etkileri sunlardir:
a) Fötus gelisimi ve beyin gelisimini saglar.
b) Büyüme ve gelisim üzerine etkilidir
c) Oksijen tüketimini artirir, isi üretimine katkida bulunur. Bazal metabolizmayi artirir.
d) Kalp atimini artirir
e) Sempatik etkisi vardir
f) Solunumu etkiler
g) Kan hücreleri olusumunu artirir
h) Bagirsak motilitesini artirir, karacigeri etkiler
i) Iskelet ve kemik üzerinde kemik rezorpsiyonunu artirir , az oranda kemik olusumu yapar
j) Kaslar üzerinde etkilidir
k) Lipid ve karbonhidrat metabolizmasini etkiler.
l) Birçok hormonun metabolik turnoverini artirir.
m) Anjiogenezisi artirir
Tiroid hormonlarinin klinik etkileri
· Hücrelerin oksijen tüketimini artirir (ISI ARTISI, TERLEME)
· Glikojenolizi ve glukoneogenezi artirir (HIPERGLISEMI)
· Protein metabolizmasini hizlandirir (proteolizisi artirir) (KILO KAYBI)
· Lipolizi artirir, HMG-CoA redüktaz aktivitesini azaltir (HIPOKOLESTEROLEMI)
· Vitamin metabolizmasini hizlandirir (ANEMI)
· Kemik metabolizmasini hizlandirir, kan kalsiyumunu artirir (OSTEOPOROZ)
· Adrenerjik reseptörlerin duyarliligini artirir (TASIKARDI)
· Sinir sisteminde uyarilabilirligi artirir (TITREME, UYKUSUZLUK)
TIROID HORMONLARININ LOKAL REGÜLASYONU
Tiroid hormonlari dolasimdan hücre içine girmesi eskiden pasif difüzyon ile oldugu sanilirdi. Ancak yeni çalismalar bu transportun 3 adet membran transporterleri sayesinde oldugunu ortaya koydu. Bu transporterlerin isimleri OATP1C1, MCT8 ve MCT10’ dur. Organik Anyon Transporter polipeptid 1 C1 yani OATP1C1 beyinde bulunur. Monokarboksilaz Transporter 8 yani MCT8 ise beyin, hipotalamus, hipofiz, karaciger ve plasentada bulunur. MCT10 ise bagirsaklar, karaciger, böbrek ve plasentada bulunur. Hücre içindeki T3 seviyesine bu transporterin büyük etkisi vardir. T4 ve T3 bu transporterler sayesinde hücre içine alinmaktadir. Yakin gelecekte daha baska transpoerterlerin da kesfedilecegi beklenmektedir.
Hücre içindeki D2 (deiyodinaz) ile T4 T3’e dönüsür. Dolasimdaki serbest T4 , T3 den 5 kat fazladir. Bu fazlalik hücre içi T3 düzeyini etkilemektedir. Dokularda T4 den T3 e dönüsüm farkli olabilmektedir. Beyinde bu oran % 80 iken diger dokularda % 13 olabilmektedir.
Gelisim durumuna ve ihtiyaca göre hücreler dolasimdaki serum tiroid hormon düzeyine bagli kalmaksizin hücre içi tiroid hormon düzeyini ayarlama yapabilmektedir. Yani bir otoregülasyon vardir ve serum tiroid hormon degisikliklerinden kendini korumaktadir. Bu nedenle her bir dokudaki tiroid hormonu serum tiroid hormon düzeyi ile paralellik göstermez ve her kiside farkililiklar gösterir. Bu nedenle tiroid hormon tedavisi kisiye özel olmalidir.
Yapilan yeni genetik çalismalar D2 enzimini kodlayan DIO2 geni ile D3 enzimini kodlayan DIO3 genlerinde kisisel varyasyonlar oldugunu göstermistir. Bazal tirod hormon seviyesi ve TSH düzeyinin % 65 kadarinin genetik olarak ayarlandigi saptanmistir. DIO1 genindeki varyasyonlar- mutasyonlar ile kanda T3 yüksek, T4 düsük, rT3 düsük tür ancak TSH düzeyinde degisiklik yoktur. Yani Hipofiz bu degisikligi nötr olarak algilamaktadir. Fosfodiesteraz 8B genindeki varyasyonlar da TSH düzeyini etkilemektedir. Bu gen varyasyonlari olanlarda TSH 0,13-0,26 IU daha fazladir. Bu nedenle sik görülen genetik varyasyonlar dokulardaki tiroid hormon düzeylerini ve tedaviden farkli etkilesimi ayarlamaktadir.
TIROID HORMONLARI ILE VÜCUT AGIRLIGI VEYA YAG DOKUSU ARASINDAKI ILISKI
Tiroid hormonlarinin az salgilanmasi veya fazla salgilanmasi vücut agirliginda degisiklikler yapmaktadir. Bu durum tiroid hormonlarinin bazal metabolizma hizini etkilemesinden kaynaklanmaktadir. Hipotiroidi durumunda kilo alma, hipertiroidi de ise zayiflama söz konusudur. Hipertiroidi veya hipotiroidinin tedavisi sirasinda da kilo degisiklikleri olmaktadir. Antitiroid ilaçlarla tedavi ettigimiz hipertiroidili hastalarin yaklasik 1-2 ay sonra kilo almaya basladigini görürüz. Hipertiroidi durumunda bazal metabolizma hizi fazladir ve asiri oksijen tüketimi vardir, oysa hipotiroidide bazal metabolizma hizi yavaslamistir. Bazal metabolizma hizindaki bu degisiklikler karbonhidrat ve lipid metabolizmasini da etkileyerek lipid düzeylerinde degisiklikler yapmaktadir. Tiroid hormonlari yag yapim hizini (lipogenezis) ve yikimini (lipolizis) etkilemektedir. Karaciger ve yag dokusundaki lipogenezde etkili enzimler tiroid hormonlarindan etkilenmektedirler. Hipertiroidi durumunda beta adrenerjik reseptörlerin etkisiyle yag dokusunda lipolizis hizlanmaktadir. Hipertiroidi durumunda yag dokusunda norepinefrin düzeyi artarken, hipotiroidi durumunda azalmaktadir. Bu bulgulara ragmen yag dokusu üzerine tiroid hormonlarinin etki mekanizmasi yeterince açikliga kavusturulamamistir. Yag dokusundan salgilanan leptin hormonunun TSH salinimini düzenledigini daha önceki çalismalarimizda gösterdik. Yag dokusundan salgilanan adiponektin, resistin gibi diger hormonlarin tiroid hormonlari üzerine olan etkisi ise tam bilinmemektedir.
Tiroid Hormonlarinin Retina Gelisimindeki Rolü:
Son yapilan çalismalar tiroid hormonlarinin retina gelisiminde önemli bir rol oynadigini göstermistir. Tiroid hormonlarinin nöral dokunun gelisiminde rol oynadigi uzun yillardan beri bilinmektedir. Retinada yapilan çalismalar bu dokuda tiroid hormon reseptörlerinin (TRa, TRb1, TRb2) bulundugunu göstermistir. Ratlarda yapilan çalismalar hipotiroid ratlardaki retinanin ötiroid ratlardan oldukça farkli oldugunu göstermistir. Çalismalar tiroid hormonlarinin fotoreseptörlerin gesimini sagladigini ve opsin proteini üzerine de etkili oldugunu göstermistir. Konjenital hipotirodili çocuklarda retina degisimleri yeterince arastirilmamistir. Ileride yapilacak çalismalar tiroid hormonlarinin retina üzerindeki etkisini daha iyi ortaya koyacaktir.
